引 言

口服肠靶向给药控释系统可以保护药物在胃内完整，进入小肠后再按照设定的要求释放药物，从而发挥局部或全身治疗作用，具有广泛的临床应用价值[1-6]。一方面，肠靶向控释可以降低药物对胃部的刺激，对胃起到保护作用；或是保护稳定性较差的药物(如不耐酸性以及蛋白类药物)在胃内不失活，提高药物疗效。另一方面，由于小肠是口服给药时药物的主要吸收部位，直接将药物靶向递送至肠部，可以提高药效、降低用药剂量；而且针对肠部疾病在病理区域直接释放药物，可以提高局部药物浓度。具有控释特性的口服肠靶向缓释制剂可以控制药物释放的速率和时间，实现药物的持久释放，具有提高药物安全性和有效性，减少用药频率的优势，对肠部疾病的治疗起到重要作用，因此受到了广泛关注[7-11]。目前临床使用的口服肠靶向缓控释制剂大多数是基于药物扩散机制设计的骨架型和贮库型制剂，常见的剂型主要有片剂、丸剂和胶囊剂等，其中骨架型制剂主要通过骨架材料的逐渐溶蚀控制药物的释放，贮库型制剂主要是薄膜包衣型制剂，主要通过包衣膜控制药物的释放。但是这些传统肠靶向制剂的制备工艺复杂，且不易吞服、释药过程可控性较差。通过微胶囊技术将药物包封制备成可供口服的微型胶囊，可以屏蔽药物不良气味、增加药物的稳定性、提高药物生物利用度，并且药物的释放过程更具可控性，是一种新型的、较理想的药物控释制剂[12-13]。因此，开发具有控释特性的口服肠靶向微胶囊给药系统，具有较为重要的科学研究价值和良好的临床应用前景。

目前，在肠靶向微胶囊载体材料中，天然高分子多糖占据重要位置。海藻酸，是一种天然的阴离子多糖，具有成本低、来源广泛、生物相容性好、无毒无免疫原性等优点，是肠靶向载体材料的优良选择[14-22]。基于海藻酸钙的微胶囊，常用于活性物质物质封装[18]和药物靶向递送[8,23-25]等生物医药领域，成为近年来药物控释领域的研究热点[8,26-27]。例如，Mei 等[14,20]通过毛细管共挤出装置结合生物硅化技术，制备了一种可供口服的毫米级海藻酸钙/精蛋白/二氧化硅微胶囊，并进一步在胶囊表面修饰聚甲基丙烯酸，使其具有良好的pH 响应性能，实现了维生素B12分子在不同pH 条件下的控制释放。Zhang等[26]用海藻酸钠和乳清蛋白制成微胶囊，将疏水性药物香芹酚通过口服给药靶向递送至猪肠道中，减少了药物在胃部的吸收。但这类海藻酸钙基微胶囊在肠部pH 条件下，囊壁稳定性差，易发生快速溶解[14,20]，释药时间短[26]，极易造成药物突释，出现血药的“峰-谷”现象，影响疗效。因此，研制开发在肠部具有良好稳定性的肠靶向海藻酸钙基微胶囊以实现药物在肠部的缓释是十分具有研究意义的。

基于此，本文利用实验室自制的毛细管共挤出装置[18]结合静电吸附和仿生硅化的方法[14,20,28]，研制了一种可用于药物缓释的肠靶向海藻酸钙基复合微胶囊。利用壳聚糖进行复凝聚，提高了微胶囊在肠部pH 条件下的稳定性[8,17,29-30]。而后通过仿生硅化的方法来抑制微胶囊的溶胀行为，得到的海藻酸钙-壳聚糖/精蛋白/二氧化硅(ACPSi)复合微胶囊，其囊膜具有pH 响应渗透性能，通过在囊壁中嵌入pH响应的肠溶微球作为“微阀门”，以更好地控制药物的释放速率。

1 实验材料和方法

1.1 材料

海藻酸钠(Na-Alg，分析纯)、壳聚糖(纯度＞99.9%)、硝酸钙(Ca(NO3)2)、羧甲基纤维素钠(CMC，分析纯)、醋酸(分析纯)、硅 酸钠(Na2SiO3)、浓盐 酸(纯度＞99.0%)、氢氧化钠(NaOH)、无水乙醇(分析纯)、二氯甲烷(分析纯)、十二烷基硫酸钠(SDS)、磷酸二氢钾(KH2PO4)、磷酸氢二钾(K2HPO4)，均购自成都市科龙化工试剂厂；硫酸鱼精蛋白(P4380)，购自Sigma-Aldrich 试剂公司；吲哚美辛(纯度＞99%)，购自阿拉丁试剂公司；羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP，31%(质量))，购自麦克林试剂公司；实验用水为双重去离子水(＞18.2 Ω)。

1.2 分析测试仪器

毛细管共挤出装置，自制；注射泵(LSP01-2A型)，保定兰格恒流泵有限公司；数码相机(SELP1650型)，日本索尼公司；扫描电子显微镜(SEM，TM3030型)，日立高新技术公司；万能测试机(EZ-LX 型)、紫外分光光度计(UV-1800 型)，日本岛津公司；往复式水浴恒温振荡器(SHZ-B 型)，上海跃进医疗器械有限公司；离心机(GK-20G-C型)，上海飞鸽有限公司；真空冷冻干燥机(FD-1C-50 型)，北京博医康实验仪器有限公司；电子分析天平(FA-2004 型，精度为0.01 mg)，上海良平仪器仪表有限公司；纯水系统(Millipore Elix-10型)，Millipore公司。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/817.html