药品的质量与人们的生命安危、健康长寿密切相关，其相应的原料药（API）质量受到严格的监管。其中最大的挑战来自于分子大小、形状和理化性质相近的相似化合物的分离[1]。开发经济有效的分离方法是实现API高端制造的关键之一。方法的关键特征是高选择性（纯度）、生产能力、分离的效率。利用API自身的特殊官能团（例如，）成盐，然后通过溶解度的差异结晶分离是最经济有效的方法，在工业上得到了广泛的应用[2]。然而，大部分的API 不具有这些特殊的官能团或者混有结构非常相似的化合物，通过成盐的方法无法识别、选择性低。开发具有更高分子识别能力的分离技术是实现API高端制造所必须解决的难题。绝大多数的API是有机小分子化合物。共晶是指有机小分子与共晶形成物（CF）通过分子间作用力（包括氢键、卤键、范德华力、π-π堆积等）组装形成的具有超分子结构的晶体。而盐是质子从酸性组分向碱性组分转移，通过分子与酸或碱之间的离子键作用结合而成的复合物[3]。相较于盐只局限于酸碱类有机小分子，从理论上分析，含酰胺键、氮唑环、硫杂环、羧酸、内酯类、醇酚类API都能形成共晶[4]。共晶化合物的溶解度通常与纯组分的溶解度存在差异。CF 的引入改变了API 分子间的连接、堆积方式，从而改变了API 的理化性质，使原本在体系中不结晶的API或杂质结晶、析出。基于超分子化学原理的共晶技术可以从分子水平控制API 或杂质的结晶过程，通过CF 的选择，精准与API或杂质形成共晶，显著提高结构相似化合物的选择性识别能力，具有非常广泛的应用前景。

本文综述了近年来共晶技术在分离有机小分子方面的研究现状，重点介绍了共晶技术在选择性分离API中间体、手性化合物方面的研究进展。

1 共结晶分离的热力学原理

溶质在两相之间的热力学平衡决定了其溶解度[5-6]。共晶在两相间的相平衡由两个组分的摩尔自由能或化学势的总和决定。共晶AmBn与溶液相平衡的摩尔吉布斯能量由式(1)给出。各个组分的活度由式(2)定义。

式中，G 为吉布斯自由能，μ为化学位，a为活度。结合式(1)和式(2)可以推导出式(3)、式(4)。溶解平衡常数（溶度积常数Ksp）如式(5)。

增加共晶溶解度的策略是基于溶液的自由能，主要包括晶格能与溶质-溶剂的相互作用，如式(6)所示。

降低晶格能量通常用于增加水溶性。共晶能够影响固相和溶液相化学，从而影响相关的晶格和溶剂化能。共晶技术通过形成共晶改变组分的晶格能量以及溶解平衡，从而达到分离的目的。选择合适CF 和溶剂的关键是构建相图[7-9]，典型的三元相图[10]如图1所示。

图1 API/CF/溶剂系统三元相图

在API/CF/溶剂三元体系中，存在溶剂相、CF溶液相、API 溶液相、CF/共晶溶液相以及API/共晶溶液相，共晶的形成仅仅在一个非常狭小的区域。若API 与CF 的溶解度相近，组成的相图则比较对称，共晶的形成较为容易；若两者的溶解度差别较大，极易导致一个物质析出，而不容易形成共晶。对相图的理解有助于优化共晶技术分离的条件。

2 共结晶分离非手性分子

Desiraju[11]首次提出了有机合成与晶体工程之间的关系、超分子合成子的概念以及特定分子间相互作用的化学和几何特性。共结晶本质上是一种超分子自组装系统，是热力学、动力学、分子识别的平衡结果。Resnati 等[12]系统地研究了分子自组装过程氢键和卤键的竞争关系，当控制自组装的分子识别模式基于氢键或卤键时，则在适当的条件下卤键或氢键可以支配自组装过程，从而形成超分子结构，这种超分子自组装的过程具有选择性。如1,2-双(4-吡啶基)乙烷1a 与芳香族全氟化碘化合物2a、对苯二酚3a 都能形成了共晶结构（图2），然而在室温下放置几天，1a+2a形成的共晶能够从丙酮中析出纯的晶体，而化合物3a 仍然留在溶液中，原因在于这个体系中卤键优于氢键构建超分子结构。

图2 芳香族卤键与氢键供体的竞争

这种自组装过程的选择性为两个物质2a 和3a的分离提供了可能性。自组装过程的竞争/选择性不仅存在于芳香体系中，而且也存在于脂肪体系中（图3），1b与2b形成了熔点为105℃的固体，而1b和3b形成的为液体。

图3 脂肪族族卤键与氢键供体的竞争

固液体系通过过滤的方式即可以分离，分离得到的共晶加入水中游离后萃取，可得到高纯度的目标分子。近年来，生物催化技术在药物合成方面得到广泛的应用。在生物催化的过程中，通常使用酶或全细胞将原料连续转化成产品，高浓度的产品可能会抑制酶的活性或使细胞中毒，形成产物抑制效应。此时，需要将产物不断移出反应体系，结晶是最广泛应用的一种方法。然而，产物在体系中并没有达到饱和浓度，无法通过普通的结晶方法析出。传统的方法是成盐，降低溶解度析出，但成盐过程中发酵产生的类似结构化合物一同析出，影响了产物的纯度。Urbanus 等[13]用共晶技术解决低浓度肉桂酸的结晶问题。以肉桂酸（CA）为目标分子，3-硝基苯甲酰胺（NBA）为CF（图4），通过NBA与CA形成共晶，降低溶解度，实现分离的目的。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/822.html