编者按：2018年8月，一款独特的小干扰RNA药物获得FDA批准，使RNA治疗再次获得业界关注。FDA局长在评价该药物时指出，这种新技术可以改变疾病的诱发因子，有可能改变治疗途径，使人类可以更好地面对甚至治愈疾病。本文将概述RNA治疗的作用机制、应用范围，并探讨其作为药物的获益与风险。

2018年8月10日，美国食品药品管理局批准首款小干扰核糖核酸（small interfering ribonucleic acid，siRNA） 药 物Patisiran， 用于治疗患有遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性病（hereditary transthyretin-mediated amyloidosis，hATTR）的成年患者[1]，这使RNA药物治疗再次获得广泛关注。

其实，近几年有多款反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）RNA药物取得FDA上市批准， 如Nusinersen、Eteplirsen和Mipomersen等。Moderna公司作为mRNA药物研发的代表也获得了资本市场的密切关注，迄今已融资逾18亿美金[2]。

可以说，RNA 治疗正逐步走向市场，并承载厚望。本文将简明介绍RNA治疗（RNA-based therapeutics）的作用机制及产业前景。

什么是RNA治疗？

RNA治疗是指基于RNA的靶向治疗手段，药物最终的靶点通常是特定的RNA序列，或者药物本身就基于RNA的分子。

常见的RNA治疗手段按分子类型和作用方式的不同可分为小干扰核糖核酸（smallinterfering RNA，siRNA）、微小核糖核酸（microRNA，miRNA）、反义寡核苷酸（antisense oligonucleotide，ASO）、适体（aptamer）和合成信使核糖核酸（synthetic mRNA）[3]。

RNA治疗可以作用于靶向人和病毒的转录组、调节基因表达、改变mRNA剪切、靶向参与转录、以及通过表观遗传学途径调控非编码RNA和mRNA等。

图1 细胞中的各种RNA分子和作用（图片来源[4]）

图1（原图及说明引用自[4]）中展示了细胞中多种多样的RNA分子。这些RNA分子在细胞中有着重要而广泛的作用。除了直接参与蛋白质合成的三种传统类型的RNA（rRNA，tRNA和mRNA）外，许多小型非编码RNA（＜200 nt）也参与了各种生物过程。这些过程包括参与前体mRNA剪接（pre-mRNA splicing）的snRNA、参与rRNA加工和修饰的snoRNA，参与基因翻译调节的miRNA，参与RNA沉默（RNA silencing）和表观遗传学的PIWI RNA以及其他参与tRNA和rRNA成熟过程的小ncRNA，如RNase P和MRP RNA。此外，最近还发现大量长ncRNA（＞ 200 nt）在多种细胞过程中发挥重要作用。这些过程包括染色质重塑（如Xist，HOTAIR）、转录（如asRNA，eRNA）、从细胞核中的RNA加工（如NATS）到翻译（如-Uchl1）再到蛋白质修饰（如NKILA）。而有毒RNA（如三核苷酸重复）的表达或由RNA编辑等导致的RNA突变也可以通过不同的方式引起疾病。

多种的RNA治疗方案中最常见的机制是通过与目标RNA进行精确配对（ASO，siRNA）或者非精确配对（miRNA），导致目标RNA的降解，剪切改变，或者无法正常翻译，最终实现对致病蛋白的控制或者更改[4]。大部分的ASO、siRNA和miRNA本质上都是这种作用方式。

文首提到的Nusinersen就是一款针对脊髓性肌萎缩症患者的单链反义寡核苷酸──ASO药物。患有脊髓性肌萎缩症的个体存在着突变或缺失的存活运动神经元1（survival motor neuron 1，SMN1）基因，因而不能产生足够的SMN蛋白来维持运动神经元的存活。低水平的SMN蛋白最终导致进行性肌肉无力和消瘦（萎缩）。这种病一度无药可救，直到Nusinersen的出现。Nusinersen调节SMN1的同族蛋白SMN2的剪切位点，在功能上将SMN2转化为SMN1，从而提高SMN的蛋白水平，然后提高中枢神经元的活力[5]。

除了调节RNA的剪切位点，更为常见的作用机制是通过RNA干扰的方式实现对目标mRNA的降解，或者阻断其翻译。RNA干扰是在细胞内自然发生的过程，以阻断某些基因的表达方式。几乎所有的siRNA和miRNA以及RNA H介导型的ASO的作用机制都是基于RNA干扰[4]。如Alnylam公司的Patisiran、Lonis公司的Inotersen和Genzyme的Mipomersen。虽然这种作用机制很普遍，但这种机制只能用于调节（通常是降低）某个基因的表达量，在药物开发的过程中比较受限。图2（原图及图注引自[4]）展示了每个机制作用的具体方式。

图2 常见调节基因表达的反义机制。（A-E）反义寡核苷酸杂交后通过两种不同的机制调节基因表达：（1）酶促RNA降解和（2）占位机制。酶促RNA降解包括（A）类DNA反义寡核苷酸，其通过RNA酶H1触发互补RNA的切割和（B）siRNA介导的通过Ago2-RISC通路减少互补RNA，和其他机制，如核酶降解。占位机制利用反义寡核苷酸与靶RNA碱基配对使得RNA不发生降解。这些作用包括但不限于：（C）用非DNA样反义寡核苷酸调节剪接，以抑制或增强剪接位点的利用; （D）用非DNA样反义寡核苷酸调节mRNA翻译，以通过空间阻断(steric blocking)抑制翻译或通过与翻译抑制元件结合激活翻译; （E）通过与miRNA碱基配对抑制miRNA功能或通过与结合有miRNA绑定位点的mRNA的位点实现消除特定miRNA效用的作用（图片来源[4]）

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0513/848.html