图11 非诺贝特/非诺贝特酸结构式

图12 对硝基苯酚/邻氨基苯甲酸结构式

图13 大黄酸/精氨酸结构式

共结晶利用分子自组装的原理，某些CF 只与特定的结构形成共晶，而将同系混合物留在溶液中。Lee等[20]通过选择性地将香草醛与吩嗪（图14）形成共晶，从香草醇（香草醛生产中的主要杂质）中分离出香草醛。

图14 香草醛/香草醇/吩嗪结构式

首先筛选溶剂，这些溶剂不仅可以促进选择性香草醛-吩嗪共晶形成，还可以最大限度地减少杂质在晶格中的掺入并减少环境污染。Lee 等[20]探索了该过程的放大和溶解效应。在甲苯中进行了共结晶实验，然后在丙酮中成功再生了两种组分，形成吩嗪和香草醛溶液。在上述实施例中，CF 的选择基于靶分子/杂质与CF之间选择性形成共晶。共晶技术可以有效地分离杂质，但是当文献报道的目标分子共晶很少或没有时，就需要做大量的工作筛选CF以及研究体系的相行为。

3 共结晶技术分离手性分子

一些药物中的手性分子在生物活性、代谢过程和毒性等方面存在显著差别，有的差异甚至如同“治病”和“致病”的差异。因此，如何更为经济、高效、便捷地将手性分子的“左右手”分开，获取其中有益部分，成为化学界竞相攻关的课题。手性拆分是获得手性化合物的其中一种方法，常用的手性拆分方法有化学拆分法、酶或微生物法以及色谱拆分法[21]。共结晶是一种基于分子识别原理的手性分离技术[22]，它的优点不仅限于比传统的手性拆分方法更“便宜”、更“专一”，该方法还可以扩展到不易形成盐的分子。

Caira等[23]在1996年完成了第一次成功的尝试。拆分剂(2R,3R)-(+)-酒石酸与4-氨基-对氯丁酸内酰胺（图15）的R-异构体通过氢键形成1∶2 共晶，对映选择性不直接涉及外消旋内酰胺分子的手性中心，而是通过分子的堆积。

图15 氨基-对氯丁酸内酰胺/酒石酸结构式

这种分离方法显著区别与成盐的分离方法，两种物质之间没有质子的转移导致离子化或者盐的形成。另外一个早期的例子是(R)-苯基甘氨酰-(R)-苯基甘氨酸对映选择性识别烷基苯基亚砜实现拆分[24]，R构型的底物可以达到92%ee值。共结晶的过程是主体分子(R)-苯基甘氨酰-(R)-苯基甘氨酸与客体分子烷基苯基亚砜在溶液中重结晶、自主识别，达到手性拆分的目的。Bortolini 等[25]将脱氢胆酸用作有效的手性主体分子（图16），对芳基烷基亚砜进行光学拆分。脱氢胆酸与消旋的芳基烷基亚砜混合，R构型的芳基烷基亚砜与其形成共晶，混合物通过乙醚洗涤，S构型的芳基烷基亚砜溶解于乙醚中，回收乙醚即可得到S构型的产物，共晶溶解于NaHCO3水溶液中，R构型的芳基烷基亚砜即游离出来，然后再用乙醚萃取，得到目标产物。氨基酸是组成蛋白质的基本单元，自然界中常见氨基酸都是一种构型的氨基酸-L型氨基酸。Klussmann等[26]提出了一种通过晶体工程产生单一构型氨基酸的理论。消旋的氨基酸与非手性二羧酸形成共晶，在含水混合物中实现手性氨基酸在溶液中富集。一些氨基酸的ee值可以达到98%以上。Iwama 等[27]发现DL-精氨酸和富马酸形成1∶1 的共晶，在非平衡结晶条件下，ee值达到95%。DL-精氨酸/富马酸结构式如图17。

以上研究均在没有外部手性来源的情况下，实现具有高ee值的对映体拆分。共结晶同样可以应用于富马酸拆分DL-苯丙氨酸[28]，草酸拆分DL-亮氨酸[29]。

顺反异构体具有相同的官能团，化学性质基本相同，但是生物活性存在较大的差异。如人工合成的乙烯雌酚是一种雌性激素，反式构型的生物活性比顺式构型的高7～10 倍。Scott 等[30]发现通过共结晶技术不仅可以分离邻、间、对三种异构体，还可以分离顺反异构体。

图16 脱氢胆酸/芳基烷基亚砜结构式

图17 DL-精氨酸/富马酸结构式

图18 环己烷二甲醇/环己二胺结构式

如图18所示，1,4-苯二甲醇（1）与反-1,2-环己二胺（4）、顺-1,3-环己二胺（5）、反-1,4-环己二胺（6）形成1∶1 共晶。反-1,4-环己烷二甲醇（2）与反-1,2-环己二胺（4）、顺-1,3-环己二胺（5）以及1,4-环己二胺（6）形成1∶1 共晶。而顺-1,4-环己烷二甲醇（3）只能与顺-1,3-环己二胺（5）形成共晶。这种选择性决定了可以通过筛选CF分离目标分子。如目标分子为顺-1,3-环己二胺（5），选择顺-1,4-环己烷二甲醇（3）为CF，即可实现高选择性分离。(S)-BINOL 是一种通用的手性配体，广泛用于不对称合成。Roy 等[31]利用(S)-BINOL只能与顺-(-)-和反-(-)-拉米夫定形成共晶（图19），而顺-(+)-和反-(+)-拉米夫定留在了溶液中，从而大规模合成手性拉米夫定，ee值大于99%。而利用苹果酸、扁桃酸、二苯甲酰酒石酸等无法拆分拉米夫定，获得光学纯异构体。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/822.html