Sánchez-Guadarrama 等[32]研究了L-苹果酸与吡喹酮形成共晶（图20），L-苹果酸与RS-吡喹酮都能形成共晶，但是两者在乙酸乙酯中的溶解度差异较大，通过重结晶可以得到L-苹果酸与R-吡喹酮的共晶，加水即可游离出R-吡喹酮。Harmsen等[33-34]通过以左乙拉西坦（LVAT）为CF 只与(S)-布洛芬(IPF)形成共晶（图21），达到分离的目的，共晶溶解于水将(S)-布洛芬游离出来，最后精制得到光学纯度为94% 的(S)-布洛芬。氧氟沙星（ofloxacin，OFLX）是一种重要的氟喹诺酮类抗生素，S构型（左氧氟沙星）的药物活性比R构型的高8-128 倍。He 等[35]利用共结晶技术分离S-异构体，选择O,O'-二苯甲酰基-(2S,3S)-酒石酸（DBTA）为CF（图22）。

图19 拉米夫定/(S)-BINOL结构式

图20 RS-吡喹酮/L-苹果酸结构式

图21 布洛芬/左乙拉西坦结构式

图22 氧氟沙星/酒石酸衍生物结构式

He 等[35]发现D-DBTA 选择性地与R-异构体（R-OFLX）共结晶，而L-DBTA 在水相中与S-异构体（S-OFLX）选择性地共结晶。最佳条件下，S-OFLX 和R-OFLX 的ee值分别达到81.8%和82.3%。虽然目前左氧氟沙星的生产工艺以不对称合成为主，但是该方法探索了绿色和有效分离外消旋化合物的新途径。

在手性拆分中，共结晶技术与传统的成盐分离技术的区别在何处呢？Springuel等[36]研究了13种新的共晶体系，其中11种具有对映选择性，2种不具有对映选择性。S构型的手性分子可能与消旋的底物形成S/R的共晶；S构型的分子可能与R构型的底物不能形成共晶，也可能形成S/S的共晶。相对成盐拆分获得手性化合物，共晶技术获得的手性化合物更为复杂。手性是否会影响共晶的形成，George等[37]系统地研究了这一问题，选择了光学纯的左乙拉西坦和消旋的乙拉西坦进行比较（图23），考察了152 种非手性的CF，其中18 种CF 与乙拉西坦形成了共晶，14种CF与左乙拉西坦形成了共晶，其中13 种具有同样的CF。相对于成盐，通过共晶技术分离手性化合物，合适的CF 选择是一项具有挑战性的工作。

图23 乙拉西坦/左乙拉西坦结构式

氢键相互作用是形成共晶的主要驱动力，在考虑整体结构时，还需要考虑空间位阻和疏水相互作用（π-π堆积和范德华力）。针对筛选共晶技术拆分手性化合物的CF 这一难题，Eddleston 等[38]提出在共晶技术用于对映异构体拆分时，固态研磨可以作为一种筛选的方法。研究表明L-酒石酸可以通过形成共晶的方法拆分外消旋苹果酸，而L-苹果酸不能拆分外消旋酒石酸（图24）。固态研磨作为共晶研究最简单、快捷的筛选方法，可以作为早期筛选CF的工具。

图24 酒石酸/苹果酸的选择性自组装

共结晶技术在拆分不具备离子化基团的有机小分子，特别是手性API时具有特殊的优势。其主要作用力为氢键，与成盐相比，氢键的作用力虽然很弱，但是具有方向性，在溶液中通过共结晶技术分离，一般只能得到CF 与某一异构体组成的单一共晶。在设计基于共结晶的分离过程时，需要考虑各种因素。

（1）选合适的CF，API 与CF 形成共晶后，共晶的溶解度降低程度，杂质是否会掺杂在目标分子的晶格中，如何控制用量，是否会成为杂质，形成的共晶在体系下的稳定性都是需要考虑的因素。

（2）对于一个工业分离过程，通过构建相图来了解共晶系统的热力学行为非常重要，有助于识别理想的溶剂系统和化学计量比，以及最佳的结晶条件。

Wang 等[39]采用尿素和甲酚异构体系统作为模型化合物，结合分子动力学（MD）模拟和相图分析，研究了选择性共结晶的热力学机理，这是选择性共结晶的关键因素。由于目标分子与CF 之间的作用力较弱，在溶剂体系中寻找合适的CF 和共结晶条件需要大量的尝试。拆分外消旋体是获得光学纯异构体的重要途径。尽管不对称催化技术发展迅猛，但实际的工业生产多数仍采用拆分的方法来制备手性化合物。最常用的拆分手段为结晶拆分方法，价格便宜且易大量生产。共结晶为手性分子的拆分开辟了一种全新的途径。然而，目前的研究大多局限于是否能形成共结晶以及共结晶是否能将单一组分分离。实际工业生产远比模拟体系复杂，CF的加入是否会引入新的杂质，在多杂质环境中，共晶是否稳定、形成共晶后如何解离都是值得进一步研究和探索的问题。

4 结语

将共结晶应用于不具备离子化基团的有机小分子，特别是手性API 的分离是一个新的研究领域。近几年来，这一方面的研究获得了一定的进展。共结晶的独特之处在于其主要作用力为氢键，与成盐相比，氢键的作用力虽然很弱，但具有方向性。目标分子能选择性的与CF 形成单一纯组分共晶。然而，分离的效率受到多方面因素的影响：氢键供体/受体能力、目标分子-CF 共晶的热力学性质。现有的研究虽然可以根据目标分子的结构特征，简单、快捷的筛选一些CF，但是由于机理研究的不足，导致CF 的选择方面还处于原始的筛选阶段，没有系统的手段实现有效的分离。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/822.html