以ScCO2为基础的液体密度及其对特定溶质和共溶剂的溶剂化能力介于气体和液体之间(分别为0.8～1.3 kg/m3和800～1200 kg/m3)，操作温度和压力的微小变化可以很容易地对其进行改变和调整[30-31]。然而，ScCO2并不是能溶解所有物质的溶剂。事实上，ScCO2是一种具有低介电常数的非极性溶剂，有利于氟碳化合物和碳氢化合物的溶解，不能溶解高浓度的强极性物质。但是，由于它具有构建特定位置溶质-溶剂的酸/碱、分散、诱导偶极和四极相互作用的能力，也可以溶解一些低极性物质，但溶解程度较低。此外，由于其相对较低的分子量(44.01)，它只能溶解较小分子量的非极性和低极性物质，例如在溶解聚合物以及蛋白质或高分子量药物(分子量通常超过500)时，溶解能力会比较差。除了改变操作温度和压力调节溶解度外，常用的增溶措施还可以采用添加少量的极性物质(如丙酮、甲醇或乙醇等共溶剂)，或使用具有足够分散能力的分散剂和表面活性剂，使得具有ScCO2的连续相生成CO2/水或油的微乳液[32-33]。另外，ScCO2基流体可能在某些有机液体/固体物质(如有机溶剂、离子液体、脂类、药物和聚合物)中具有很大的溶解度，从而能够作为萃取剂、液体膨胀剂、临时增塑剂，以及溶胀、吹气、发泡和雾化剂，在一些实际应用中(如萃取、分离、浸渍)发泡、混合、挤出和造粒[34-37]。

3 超临界流体制备聚合物纳米微粒技术

目前有大量基于ScCO2制备聚合物纳米微粒的方法，这些方法大多数还处在实验室研究阶段。这些方法按照ScCO2所起到的作用可以分为三类：(1)作为溶剂，单独或与共溶剂一起，溶解药物、溶剂、共溶剂、表面活性剂/稳定剂、辅料或特定工艺体系所需的其他添加剂；(2)作为抗溶剂或共抗溶剂，先将溶质溶解在溶剂(有机物或水)中，制备聚合物或药物粒子、聚合物载药粒子或与特定体系所需的其他添加剂共沉淀；(3)作为添加剂，即高流动性溶质、共溶质或共溶剂，使得固体、熔体、液体在液体溶液/乳剂/悬浮液中溶解时产生高的饱和度、低的熔点和大的体积膨胀率，以及在降至大气压过程中促进其体积膨胀和冷却效应。常用的制粒方法包括：超临界溶液快速膨胀(RESS)，超临界流体气体抗溶剂法(GAS)，气溶胶溶剂萃取系统(ASES)，超临界抗溶剂沉淀(SAS)，溶液增强固体分散(SEDS)，雾化和抗溶剂结晶(AAS)，超临界流体乳液萃取(SFEE)，气体饱和溶液沉淀(PGSS)，超临界CO2辅助雾化(SAA)和超临界增强抗溶剂(SEA)。以下对几种典型的方法及其进展情况进行介绍。

3.1 超临界溶液快速膨胀

超临界溶液快速膨胀(RESS)属于第一类方法，ScCO2用作溶剂，溶解聚合物和药物，制备聚合物/药物纳米微粒，该方法最初是由Smith等[38-39]在20世纪80 年代开发的。最初的研究主要集中在无机物质和聚合物，且重点是研究粒子形成的基本原理和机制，以及药物、激素、抗氧化剂、聚合物和蛋白质等具有生物活性的物质[40-41]。

RESS 过程基于ScCO2流体在一定程度上溶解溶质的能力，通常是在饱和或接近饱和的条件下，通过控制过程温度和压力，调节流体密度，以获得对溶质一定的溶解能力。在溶解以后，均相混合物通过喷嘴进行快速地减压膨胀(通常降为常压)，这会导致溶质过饱和而均匀析出，并快速沉淀而得到固体粉末。图2给出了RESS过程的示意图[42]。

图2 RESS过程的示意图[42]Fig.2 Schematic diagram of RESS process[42]

在混合操作时，可以通过将ScCO2注入到含有要溶解溶质的饱和容器中，根据预先确定的条件调整操作压力和温度得到溶有溶质的ScCO2均相溶液。通过使用特定的共溶剂和/或表面活性剂/稳定剂、玻璃/不锈钢珠(改善流体流动和缓冲湍流流动)或超声波可提高溶解效率。然后，这种饱和(或接近饱和)的混合溶液由饱和容器流向沉淀器，通过毛细管喷嘴在沉淀器中减压膨胀，固体粒子在沉淀器底部沉淀，沉淀器底部安装有微孔烧结板，ScCO2和共溶剂通过微孔烧结板排出。根据待加工溶质的含量，可以进行多次萃取/溶解循环，提高其收率，过程结束后，在沉淀器底部收集固体微粒。

RESS 制粒过程在很大程度上取决于溶质与ScCO2混合物的相行为，其涉及到物质的物理化学性质(如界面张力)，以及固体颗粒成核和生长的具体机制。图3 示出了RESS 过程中溶解度行为和膨胀路径的示意图[43]。

固体溶质在预定温度(T)时溶解在ScCO2(或以ScCO2为基础的混合流体)中，溶质在超临界流体相的平衡(饱和)溶解度(y2，溶质摩尔分数)是与流体相(ρ1)的密度有关，在一定温度时，ρ1取决于压力的大小。饱和度(S)是根据Debenedetti[44]定义的。当通过加热的喷嘴进行快速减压膨胀时，流体相从一个均匀的高密度区，溶解的溶质量低于饱和量(S＜1)，变换为流体相的密度急剧降低，快速穿越饱和线(S=1)，并达到高度过饱和状态(S?1)。膨胀过程中，以声速传播的快速机械扰动(常在10-6～10-4s 的时间尺度内)，在流体相迅速产生均匀过饱和状态，使得溶质均匀快速析出为细小的微粒。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/821.html