RESS过程中的这种大的、快速的和均匀的过饱和是RESS 过程的独有特征之一[45]。这能促进高成核率(高达1026cm-3·s-1)和溶质颗粒在整个流体中均匀生长(通过凝聚和凝结)，导致超细颗粒(＜1 μm)的析出，颗粒尺寸分布非常窄。成核率可以定义为单位时间和单位体积溶质析出所形成的临界核数，它是初始体积流体中溶质总浓度、过饱和度、平衡/饱和溶解度(取决于温度和压力)以及溶质分子热负荷、固体溶质摩尔体积和界面张力的函数[30]。最终形成颗粒的形态(晶态或非晶态)与加工材料的化学结构和采用的RESS工艺条件有关[46]。

图3 RESS过程中溶解度行为和膨胀路径[43]Fig.3 Solubility behavior and expansion path in RESS process[43]

在RESS 过程中，有许多因素影响其进程，例如萃取/溶解特性、溶质浓度、流体流速和停留时间、预膨胀温度/压力，以及沉淀室尺寸和喷嘴直径等[47]。在ScCO2基流体中，预膨胀溶质浓度越低获得的颗粒粒径会越小，而提高预膨胀的温度会导致形成较大的颗粒，但这一规律还需考虑溶质的熔化温度，当预膨胀温度低于溶质的熔化温度时，通常获得较小的颗粒，在高于这个值的情况下，通常形成较大的颗粒。在不同的压力和温度下，准确掌握所有相关物质的熔化温度、相互溶解度和相平衡关系，对于RESS 过程的结果是非常重要的。在恒定温度下，增加预膨胀压力，通常产生较小的颗粒。这是因为较高的压力将在降压过程中产生较高的流速，较短的停留时间，因此粒子生长时间短[43]。预膨胀温度是控制颗粒尺寸的另一个重要因素，膨胀后较低的温度通常有利于生成较小的颗粒[48]。RESS 工艺的另一个关键因素是沉淀室和喷嘴的设计，即膨胀条件的变化，这与过程流体力学(即水动力学和空气动力学)以及发生降压/膨胀路径的时间尺度有关。RESS喷嘴通常是毛细型的二维喷嘴，其初始入口直径常为100～1200 μm，毛细管和出口区域直径为2～50 μm，内部具有不同直径的区域，由于用于高压和高速环境，具有较大的摩损，很容易损坏[49]。喷嘴应保持在预设的温度(预膨胀温度)下运行，以防止溶质在喷嘴中提前沉淀[45]。喷管膨胀的过程，大多涉及相平衡与动量、质量和能量守恒关系。当沉淀室尺寸和喷嘴直径改变时，会影响产品的收率、粒度和形貌[50]。

3.2 超临界抗溶剂沉淀

基于ScCO2制备聚合物/药物纳米粒子最常用的方法是超临界抗溶剂方法(SAS)，这里ScCO2作为抗溶剂。ScCO2的抗溶剂效应为诱导和控制聚合物/药物在纳米范围内以非晶态或晶态超细粒子的沉淀提供了独特的机制。超临界抗溶剂法引起的奇异高过饱和度和快速过饱和度也促使了新的多态的产生，这可能是其他ScCO2制粒技术难以获得的，甚至是不可能得到的。抗溶剂-溶质混合物临界点在三元相图中的位置对最终颗粒的尺寸和形状有很大的影响，因为它改变了粒子的形成机制和不同的微粉化途径[51]。

SAS 方法的标准操作模式是扩展方法(SASEM、ELAS、AAS 等)的基础，包括：(1) 使用超声振荡通过喷嘴将聚合物药物溶液喷洒到高压室(SASEM)[52]；(2)ScCO2与共溶剂一起注入溶液液滴(ELAS)，加速原溶剂进入超临界流体相，析出溶质[53]；(3) 在沉淀室内，聚合物/药物粒子成核、生长和沉淀，在沉淀室底部收集沉淀的粒子；(4)溶剂和ScCO2在喷嘴前混合后连续从喷嘴处喷射出来(AAS)[54]。SAS 方法中使用的典型溶剂通常是公认安全溶剂(generally recognized as safe，GRAS)和/或 属 于Q3C(杂质：残留溶剂指南)中的3 和2 类溶剂(乙醇、甲醇、丙酮、二甲基亚砜、四氢呋喃和二氯甲烷)[55-56]。Duta Lestari 等[57]采用聚乙烯吡咯烷酮(PVP)包封姜黄(C.mangga)提取物活性物质，生物聚合物包封生物活性化合物的微粒化通过保护生物活性化合物不被快速降解、提高溶出速率和控制体内释放而改善药物的稳定性和药物的释放性能。PVP由于其在水和各种有机溶剂中的溶解性好，能与药物形成良好的复合物，是一种优良的用于制备药物微胶囊的载体材料，其制备过程如图4所示。ScCO2与姜黄素溶液在沉淀管中接触60 min，原溶剂进入到ScCO2相中，使其溶解度下降，溶质析出，制备得到粒径为110～210 nm 的纳米粒。PVP 的加入促进了聚合物羰基与酚类化合物羟基之间氢键的形成，通过形成分子配合物可减少药物分子的结晶性，从而提高疏水性药物的溶解度和生物利用度[58]。

De Marco 等[59]报道了几种有机溶剂与ScCO2在使用SAS 过程中的混合行为，并指出不同的混合特性对沉淀过程中产生的颗粒形貌有很大的影响。讨论了影响SAS 沉淀效率的三个基本过程：(1)ScCO2注入溶液的流体力学；(2)溶质、溶剂和抗溶剂(ScCO2)之间的高压汽相平衡；(3)从溶液到ScCO2和从ScCO2到溶液的传质。指出在溶剂-抗溶剂混合物接近临界点时，界面张力降低到零，两相和一相混合之间没有过渡区，这意味着在SAS 过程中没有形成液滴，因此不会出现球形微粒的析出。Cuadra等[60]采用SAS 过程，以二甲基亚砜为溶剂，通过调节温度和压力条件，制备得到了平均粒径220～670 nm的五氟尿嘧啶(5-Fu)微粒，使用二甲基亚砜和二氯甲烷混合溶剂，制备了聚乳酸包覆5-Fu(平均粒径10～100 μm)的球形复合微粒。复合微粒的药物释放性能明显优于纯药物微粒，复合微粒可用于缓控释药物递送系统。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/821.html