3.3 超临界CO2辅助雾化法

用ScCO2流体制备聚合物/药物纳米颗粒的第三种类型是将ScCO2流体用作添加剂，即作为高流动性溶质、共溶质或共溶剂。超临界CO2辅助雾化(SAA)过程就是ScCO2流体制粒的第三种类型，如图5 所示[61]。通过设计饱和器(填料塔)提供足够的接触面和停留时间，使得水溶液和ScCO2流体能够充分混合达到饱和状态，提高了ScCO2与水溶液的混合效率，使其产生更有效的雾化效果，从饱和水滴释放的ScCO2会产生一种二次雾化现象，也被称为“气泡雾化”。SAA 方法主要用于微粒化和粒度控制，某些聚合物/药物已通过SAA 方法进行处理，微粒尺寸在0.1～3.0 μm之间。

图4 SAS法聚乙烯吡咯烷酮(PVP)包封姜黄素[57]Fig.4 Polyvinylpyrrolidone(PVP)coated curcumin using SAS process[57]

图5 SAA过程示意图[61]Fig.5 Schematic diagram of SAA process[61]

Di Capua 等[62]采用超临界辅助雾化法(SAA)，进行了聚乙烯吡咯烷酮(PVP)包覆β-胡萝卜素(BC)共沉淀的实验研究，得到了直径在0.42～0.84 μm 范围内的非晶态球形纳米粒，提高了BC 的生物利用度，并为其抗氧化提供了保护。对比了乙醇和丙酮/乙醇混合物两种溶剂对实验结果的影响，分析显示，BC 的包封率高达94%，清除活性高，确认PVP 能够保护其免受降解。由于共沉淀制备的微粒是非晶态的，在磷酸盐缓冲盐溶液(PBS)中BC/PVP 微粒溶解速率是普通物理混合物的22 倍。制备微粒的溶解速率不仅取决于BC/PVP 比率，而且还取决于使用的溶剂/溶剂混合物。可能的解释是SAA 微粒由液滴形成，随后通过溶剂蒸发形成微粒，不同的溶剂/溶剂混合物会具有不同的表面张力(液滴直径)、溶剂蒸发速率(丙酮比乙醇更具挥发性)和溶剂在ScCO2中的溶解度，这些特征可以使颗粒在形成过程中，具有不同的内部组织，这会使微粒产生不同的释放速率。

Peng 等[63]通过使用水动力空化混合器(SAAHCM)，强化了SAA 过程，制备了含化疗药物阿霉素盐酸盐(DOX)的壳聚糖pH 敏纳米微粒。研究了溶液浓度、CO2/溶液比、混合器压力、壳聚糖/DOX 比、壳聚糖分子量等因素对颗粒形貌和粒径的影响，得到了平均粒径为120～250 nm 的球形纳米粒子，载药率高达90%。体外细胞毒性分析表明，负载壳聚糖纳米粒后DOX 的活性保持良好，SAA-HCM 法是一种适合于从水溶液中一步法制备肿瘤药物纳米粒的新方法。同样，也可以使用静态混合器，如采用超临界CO2辅助喷雾干燥(SASD)方法制备了壳聚糖包覆功能化纳米金的纳米制剂，含有生物相容的寡糖(2-唑啉)和层黏连蛋白肽(YIGSR)的荧光涂层，用于靶向肺癌的诊断和治疗[64]。

通过选择不同的溶剂，可以调整药物给药的纳米颗粒尺寸。使用SAA 过程制备尺寸可控的四环素和利福平药物递送微粒，通过选择溶剂类型(水和甲醇)和溶质浓度，两种药物均获得粒径为0.5～3 μm 的球形颗粒，且药物粉末是无定形状态，当选用水为溶剂时，获得颗粒粒径较大，用甲醇作溶剂时，可以得到较小粒径的颗粒。这些差异主要取决于溶剂在液滴上的表面张力和黏度。虽然水和甲醇的黏度近似相同，但水的表面张力是甲醇的三倍多，表明SAA 过程中溶剂的选择是控制粒径的关键因素[65]。

SAA 过程可用于制备功能性复合微粒，由葡聚糖(DEX)、木犀草素(LUT)和异硫氰酸荧光素(FITC)生成平均粒径在350 nm 以下的纳米微粒，DEX 包覆的荧光材料FITC 其包封率达80%。SAA 工艺不影响DEX 与FITC 的化学结合。在药物/聚合物配比为1/6 时，与物理混合物相比，LUT 溶出率提高了18 倍。SAA 过程制备的载药荧光纳米微粒在细胞、药物传递和成像载体方面具有良好的发展前景[66]。

3.4 超临界流体乳液萃取

图6 SFEE工艺过程的示意图[67]Fig.6 Schematic diagram of SFEE process[67]

超临界流体乳液萃取(SFEE)技术是在超临界流体抗溶剂基础上发展起来的一种微粒制备工艺技术。首先聚合物与药物混合制备成稳定的乳状液，SFEE 过程是将乳液与ScCO2混合，乳液中的有机溶剂会迅速进入到ScCO2相，由于过程中ScCO2与乳液充分接触，使得二者易于达到平衡状态，溶解在聚合物中的有机溶剂相进入到二氧化碳中，聚合物包覆药物过饱和析出形成纳米颗粒，由于乳化液中聚合物相分散为细小而粒径均匀液滴，故析出成为粒径均匀的纳米颗粒，其工艺过程如图6 所示[67]。这种方法是将乳液技术与超临界反溶剂(SAS)沉淀技术相结合，具有临界点适中、无毒、环境安全等优点。通过这种组合，可以依据初始乳化液液滴的大小来控制纳米微粒的大小，并且利用SFEE 过程，制备了聚合物包覆天然化合物的纳米粒子，得到了液滴和颗粒大小分布之间的对应关系。该技术还可以缩短溶剂去除和聚合物沉淀的时间。以二氯甲烷为溶剂，从O/W 乳液中制备β-胡萝卜素悬浮粒子，红辣椒中含有辣椒素的颗粒，改性淀粉中包覆的类胡萝卜素(番茄红素和β-胡萝卜素)，用作抗氧化剂和染料，以及其他具有医药用途的化合物[68]。

文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2021/0503/821.html