[11]Parker C,Woods B,Eaton J,et vedotin in relapsed/refractory Hodgkin lymphoma post-autologous stem cell transplant:a cost-effectiveness analysis in Scotland[J].J Med Econ,2017,20(1):8-18.

[12]Delea TE,Sharma A,Grossman A,et of brentuximab vedotin plus chemotherapy as frontline treatment of stage Ⅲor Ⅳ classical Hodgkin lymphoma[J].J Med Econ,2019,22(2):117-130.

[13]Huntington SF,von Keudell G,Davidoff AJ,et Analysis of Brentuximab Vedotin With Chemotherapy in Newly Diagnosed Stage Ⅲ and Ⅳ Hodgkin Lymphoma[J].J Clin Oncol,2018:JCO.

[14]Hui L,von Keudell G,Wang R,et analysis of consolidation with brentuximab vedotin for high-risk Hodgkin lymphoma after autologous stem cell transplantation[J].Cancer,2017,123(19):3763-3771.

[15]Babashov V,Begen MA,Mangel J,et evaluation of brentuximab vedotin for persistent Hodgkin lymphoma[J].Curr Oncol,2017,24(1):e6-e14.

[16]Hatam N,Dehghani M,Habibian M,et analysis of IEV drug regimen versus lymphoma in Iran[J].Iran J Cancer Prev,2015,8(5):e4061.

霍奇金淋巴瘤（Hodgkin’s lymphoma,HL）是一种独特的淋巴系统恶性疾病，常发生于一组淋巴结，随后扩散到其他淋巴结或结外器官、组织[1]。其流行病学较为复杂，属相对罕见的恶性肿瘤。HL 占所有癌症的1%，占全球淋巴恶性肿瘤的30%[2]。经典HL发病率根据年龄、性别、种族背景、地理位置及社会经济地位存在显著差异[3]。整体而言，发展中国家的发病率较发达国家低，按种族划分，则白种人发病率最高，其次是非洲裔美国人和西班牙裔，东方人最低[4]。在美国和英国按年龄调整的发病率分别约为2.8例/10万人和2.4例/10万人，而我国HL 发病率仅0.4例/10万人[5]。HL 可发生于任何年龄，流行病学数据显示其发病曲线具有明显的年龄双峰特征[6]。西方人口典型的双峰年龄分布在25岁和60岁左右，在东方人中，第一个发病高峰通常出现在儿童，第二个发病高峰也出现在老年人。HL是少数可治愈且治愈率较高的恶性肿瘤之一，患者的长期生存率超过80%，但仍有10%早期 预后良好和30%早期预后不良及晚期HL患者经标准一线治疗后不能达到完全缓解（CR）或缓解后很快复发，复发或难治性HL 治疗依旧是研究的难点及重点[7]。传统的标准治疗方案主要为大剂量化疗（HDC）联合自体造血干细胞移植（auto-HSCT）等[8]，近年来免疫疗法的应用增多，研究证实多种分子靶向药物在复发或难治性霍奇金淋巴瘤（relapsed/ refractory Hodgkin lymphoma,RR-HL）患者中具有良好疗效及安全性，如CD30 单抗（brencuximab vedotin,BV）、程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）抑制剂等[9]。本研究就目前所有对RR-HL 治疗方案进行药物经济学评价的文献进行整理与分析，以期为我国RR-HL患者用药提供参考。1 文献检索策略与筛选1.1 文献检索本研究利用“成本-效果分析”“成本-效用分析”“成本-效益分析”“药物经济学”“霍奇金淋巴瘤”等组合检索词在中国期刊全文数据库、万方数据知识服务平台等数据库检索，未获得中文研究，以“economic，cost，utility，effectiveness，benefit，Hodgkin lymphoma”等为检索词在Pubmed、EMbase 等数据库进行检索。经过文献筛选与评 纳入与排除标准1.2.1 纳入标准1）研究设计：采用基本药物经济学评价类型，包括成本-效果分析（cost-effectiveness analysis,CEA）、成本-效用分析（cost-utility analysis,CUA）和成本-效益分析（cost-benefit analysis,CBA），并构建决策分析模型；2）目标人群：RR-HL患者；3）干预措施：患者采用传统放化疗、联合化疗或新型单抗类药物（如本妥西单抗）治疗；4）结局指标：增量成本-效果比（incremental cost-effectiveness ratios, 排除标准1）综述类文献；2）经济学评价效果指标选取不正确；3）HL 临床试验；4）重复发表文献；5）非中文非英文、摘要或全文不?纳入文献 检索共得到文献991篇，手工排除972篇，对剩余的19篇文献阅读全文，筛选后共得到重点文献7篇。见图1。2 结果2.1 纳入文献基本情况纳入文献基本情况见表1。图1 文献筛选过程表1 纳入文献基本情况注：①BV；②化疗±放疗（C/R）；③pembrolizumab；④最佳支持治疗；⑤BV 整合疗法；⑥主动监测；⑦BV+阿霉素、长春碱、达卡巴嗪（A+AVD）；⑧阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪（ABVD）；⑨异环磷酰胺、表阿霉素和依托泊苷（IEV）；⑩依托泊苷、甲基泼尼松龙、大剂量阿糖胞苷和顺铂（ESHAP）；?C/R+异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）文献 治疗 方案 国家 研究 角度 评价 方法 模型 模型周期研究时限 成本 产出 影响因素 数据来源 Large 等[10] (2017) ①③ 美国 医保支付方 成本-效果 Markov 1周 20年 ①$394 316 ③$331 038 Parker 等[11] (2017) ① ②? 英国 医保支付方 成本-效果分区生存模型 3周 终生 ①?88 572 ②?27 393 ??94 993 Delea 等[12] (2019) ⑦⑧ 美国 医保支付方 成本-效果 非齐次半Markov队列模型 3个月 终生 ⑦$351 456 ⑧$220 750 QALY：①1.756③2.256 LYs：①3.623③4.197 小瓶共享、PFS HR值、生存函数分布、效用值来源、贴现率 临床试验、已公布数据库 QALY：①3.36②1.79?2.51 LYs：①5.43②4.15?4.41 ICER:①比②?38 769 患者体重分布、接受?患者比例、风险比 已公布官方数据ICER:172 074$/QALY 治愈率增长、mPFS评估标准、药品成本 文献、临床试验、已公布官方数据Huntington等[13](2018) ⑦⑧ 美国 医保支付方 成本-效果 Markov 3个月 终生 ⑦$361 137 ⑧$184 291 Hui 等[14] (2017) ⑤⑥ 美国 全社会 成本-效果 Markov 3个月 终生 ⑤$378 832 ⑥$219 761 ICER:317 254$/QALY ICER:148 664$/QALY 贴现率、首次缓解效用、治疗过程中死亡率 文献、专家意见贴现率、BV 抢救后缓解的概率、患者队列的起始年龄 文献、已公布官方数据 Babashov等[15](2017) ①④ 加 拿大 医保支付方 成本-效果 Markov 21 d 终生 ①$17 424 ④$355 Hatam 等[16] (2015) ⑨⑩ 伊朗 全社会 成本-效用 决策树模型 --⑨$20 953 ⑩$31 692 ICER:164 248$/QALY 风险比、患者健康状况、贴现率、药物成本 临床试验、已公布官方数据 QALY：⑨0.371 2⑩0.305 6 药物成本、患者QALY 问卷调查2.2 文献分析结果Large 等[10]从美国支付方的角度，对帕博利珠单抗与BV 治疗复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（CHL）进行药物经济学评价。研究建立了3种状态Markov 模型，其健康状态包括：无进展、进展和死亡。模型周期为1周，研究时限为20年，另设有2个情境，时限分别为10年和30年。由于缺乏帕博利珠单抗和BV 头对头比较的临床试验，研究采用间接比较，通过拟合不同研究的参数生存分布估计转移概率。基础分析结果显示，与BV 比较帕博利珠单抗多获得了0.574个寿命年（life years,LYs）及0.5个QALYs，并节约63 278 美元。敏感性分析结果显示，ICER 值对药品成本最为敏感，当支付意愿阈值为20 000 美元/QALY 时，帕博利珠单抗更经济的概率为99.6%。Parker 等[11]从苏格兰医保支付方的角度，对BV治疗复发或难治性CHL 进行药物经济学评价。该研究基于3种状态的分区生存模型，其健康状态包括：无进展、进展和死亡，时限为患者终生。研究比较了以下3种治疗方案：1）仅使用BV 治疗；2）化疗±放疗（C/R）；3）化疗±放疗并进行allo-HSCT。模型参数来源于两项单臂Ⅱ期临床试验、系统评价及专家意见。结果显示，C/R 并进行allo-HSCT为优势方案，BV 与C/R 比较的ICER 值为38 769 美元/QALY，该ICER 值虽高于苏格兰普遍使用的阈值，但低于与其他孤儿药相比所得到的ICER 值，因此推荐使用。Delea 等[12]从美国医保支付方的角度评估了BV联合多柔比星、长春碱、达卡巴嗪（AVD）与阿霉素、博莱霉素、长春碱、达卡巴嗪（ABVD）方案一线治疗Ⅲ或Ⅳ期CHL的经济学。研究采用非齐次半Markov 队列模型进行模拟，其健康状态包括一线治疗期间或治疗后进展、接受自体造血干细胞移植（ASCT）、ASCT 后进展及死亡，模型周期为3个月，研究时限为患者终生。疗效、安全性数据及效用值来源于ECHELON-1 试验，其他模型参数来源于文献。成本及QALYs 以3%年贴现率进行贴现。研究结果显示，使用BV 联合AVD 一线治疗Ⅲ或Ⅳ期CHL 更加经济。敏感性分析结果提示基础分析的结果对ASCT及一线治疗失败后的成本较为敏感。另有一项研究也同样基于ECHELON-1 临床试验评估了BV+AVD及ABVD 这两种化疗方案用于治疗新诊断的Ⅲ或Ⅳ期HL的经济学[13]。研究以美国支付方角度建立Markov 模型，其健康状态包括一线治疗后首次缓解、复发后＞1线治疗、复发后缓解及死亡，模型周期设定为3个月，研究时限为患者终生。研究通过拟合参数生存分布估计转移概率，成本及效用值来源于文献，并同样以3%的年贴现率进行贴现，假设支付意愿阈值为15万美元/QALY。研究结果显示，在目前的药品定价水平下，用BV 替代博来霉素一线治疗Ⅲ或Ⅳ期HL 时不太可能更加经济，如果采用按具体适应证定价（indication-specific pricing,ISP），就需大幅降低一线治疗中BV的价格以把ICER 降到一个能够被广泛接受的值。Hui 等[14]从美国社会的角度，比较了对ASCT 后具有复发风险的HL患者使用BV 进行巩固治疗和主动监测的成本及临床产出。该研究建立Markov 模型，并通过4个健康状态模拟患者ASCT 后到死亡期间的疾病进程，健康状态分别为：使用BV 治疗时HL复发、使用BV 治疗后HL 复发、长期治疗后的第二次缓解及死亡，模型周期设定为3个月，研究时限为患者终生。模型参数主要来源于文献，成本及效用值以3%的年贴现率进行贴现。最终研究结果表明，在支付意愿阈值为10万美元/QALY的情况下，BV作为巩固治疗在当前的定价情况下不太可能更加经济。敏感性分析结果与基础分析一致。Babashov 等[15]从加拿大医保支付方的角度，评估了BV与最佳支持治疗方案用于治疗ASCT失败后的RR-HL的经济学。研究建立了两个不同的Markov模型（M1和M2）来模拟患者使用这两种治疗方案后的疾病进程。在M1 模型中，患者使用BV 治疗，共包括4种健康状态，分别为病情好转或稳定、出现了与治疗相关的严重不良事件、疾病进展及死亡；在M2 模型中，患者接受最佳支持治疗，共设有3种健康状态，分别为治疗未失败、疾病进展和死亡。研究时限均为患者终生。基础分析结果显示，BV 与最佳支持治疗的ICER 值为164 248 美元/QALY。敏感性分析结果提示该ICER 值对BV的价格、用于评估BV 疗效的风险比（hazard ratio，HR）值及效用值较敏感。按照普遍接受的阈值来看，该ICER 值并不能表明“物有所值”。研究认为报销决定除了要考虑新疗法的治疗成本、效果及相关的ICER 值外，还需考虑其他因素，如疾病负担以及是否缺乏有效的替代治疗选择。Hatam 等[16]从全社会角度评估了异环磷酰胺、表柔比星、依托泊苷（IEV）与依托泊苷、甲泼尼龙、高剂量阿糖胞苷、顺铂（ESHAP）这两种化疗方案用于治疗伊朗南部复发或难治性HL及NHL的经济学。研究建立了决策树模型，包括完全有效、部分有效、无效3种健康状态，通过对患者的生命质量进行直接测量得到效用值，以QALY 作为效果指标。最终结果显示IEV 方案更经济。3 讨论本研究共纳入7篇英文文献，目前关于非霍奇金淋巴瘤的药物经济学评价综述较多，而针对HL，尤其是RR-HL的药物经济学评价综述尚无，因此有必要进行这方面的研究。本研究弥补了国内关于RR-HL 治疗药物的经济学评价文献的不足，并为我国RR-HL患者用药提供相关借鉴。本研究发现：1）在模型构建方面，本研究所纳入的文献多采用Markov 模型来模拟RR-HL的疾病转归过程，仅有的一项使用决策树模型进行模拟的研究是由于该领域研究的匮乏无法进行长期模拟。所纳入文献均通过3种状态（如无进展、进展和死亡）对患者健康状态进行模拟，两项研究根据疾病的复发设定健康状态的划分，一项研究另构建了一个4种状态模型，将使用BV 前后复发划分为2种状态。多采用3%的贴现率进行成本及效用的贴现，而加拿大的研究则采取了5%的贴现率。在后续针对RR-HL 治疗的药物经济学评价中，使用Markov 模型可能更为合适，由于RR-HL的特殊性，简单的3种状态模型可能不够准确。2）在数据采集方面，由于RR-HL 疾病的复杂性，文献中所采用的大部分数据来源于真实世界研究及临床试验数据，仅部分研究来源于已发表文献。因此，在进行RR-HL 药物经济学研究本土化的过程中，也应尽量采取基于亚裔人群的临床试验数据。但国内由于其患病率较低，临床研究较少，近年来也未有该治疗领域新药上市。应开展更多高质量临床研究，以提供更为可靠的临床数据。3）从纳入文献选取的国家来看，7篇文献选取的研究国家多为发达国家，且主要集中于美国和欧盟。由于BV、pembrolizumab 等新药物成本较高，在中国，此类药物具有成本-效果的概率可能较小。4）与传统放化疗比较，单克隆抗体或免疫抑制剂在治愈率较高的同时往往具有较高的成本，由于不同国家经济发展水平的差异，单克隆抗体或免疫抑制剂是否具有经济学优势应根据国家国内生产总值（GDP）水平而定。但由于此类药物缺乏替代，因而药物经济学评价结果不应成为医保决定的唯一依据。总之，BV、pembrolizumab 较传统的放化疗或联合化疗等方案更具经济学优势，在WTP 较高的情况下更推荐使用。5）通过敏感性分析可知，对RR-HL治疗药物的成本-效果影响较大的模型参数包括贴现率、药物成本、疾病转归过程中的患病率及死亡率、效用值来源等，提高这些参数的准确性可以增加模型的准确性。本研究也存在着一些局限性。由于HL的罕见性，相关的临床试验较少。近年来随着对Nivolumab等PD-1 免疫抑制剂研究的进一步深入，HL 临床治疗也取得一定进展，而部分已证实临床有效的PD-1药物尚未开展相应的药物经济学评价研究。此外，针对RR-HL的治疗方案较少，因而所纳入文献较为有限，且无针对中国或亚裔人群的研究。因此尚不能得出哪种药物更具经济学优势，患者应根据自身疾病情况、经济水平选择适合的药品。参考文献[1]周晓慧,李建勇,徐卫.霍奇金淋巴瘤治疗研究进展[J].白血病·淋巴瘤,2016,25(12):714-716.[2]Huang X ,Nolte I ,Gao Z ,et of Classical Hodgkin Lymphoma and Its Association with Epstein Barr Virus in Northern China[J].PLOS ONE,2011,6(6):e.[3]Cartwright RA,Watkins of Hodgkin's disease:a review[J].Hematol Oncol,2004,22(1):11-26.[4]Glaser SL,Hsu 's disease in Asians:Incidence patterns and risk factors in population-based data[J].Leuk Res,2002,26(3):261-269.[5]Jarrett AF,Armstrong AA,Alexander of EBV and Hodgkin's lymphoma[J].Ann Oncol,1996,7 Suppl 4:5-10.[6]黄欣,高子芬.儿童霍奇金淋巴瘤流行病学及病理学特点[J].中国小儿血液与肿瘤杂志,2014,19(3):117-119.[7]李艳芬,朱海燕.经典霍奇金淋巴瘤治疗进展[J].中国实验血液学杂志,2016,24(4):1237-1240.[8]潘必慧,朱华渊,徐卫.复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗研究进展[J].白血病·淋巴瘤,2018,27(1):24-27.[9]虞文嫣,糜坚青.新免疫治疗时代下复发难治性霍奇金淋巴瘤治疗新策略[J].中华血液学杂志,2019,40(4):348-352.[10]Large S,Hettle R,Balakumaran A,et of pembrolizumab versus brentuximab vedotin for 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文章来源：《中国药物经济学》 网址: http://www.zgywjjx.cn/qikandaodu/2020/0730/443.html